Irmã da atriz Dedee Pfeiffer, nasceu em Santa Ana - Califórnia, estudou na Fountain Valley High e cursou um ano na Golden West Colleg, trabalhou como caixa de supermercado Vons - de uma grande rede da Califórnia, em El Toro, ela percebeu que a única opção de sua carreira seria a de administrar um supermercado. Só que ela não quis gastar toda sua vida lá, e fixou a idéia de seguir caminho para Hollywood. Ao conviver com alguns exploradores de talento de sua cidade, ela decidiu entrar no concurso Miss Orange, para chamar a atenção de um agente de Hollywood. Ela ganhou o concurso e concorreu ao concurso de Miss Los Angeles. Ela perdeu, mas conseguiu chamar a atenção do agente.

Estreou na TV em Delta House (1979) e no cinema em The Hollywood Knights (1980). Isso foi o começo, e ela começou a fazer alguns comerciais. Depois de se casar com Peter Horton (o Gary de Thirtysomething) em 1981, ela teve uma relação de três anos com o ator Fisher Stevens.

Mas foi só com o principal papel feminino de Grease 2 (1982) que sua beleza chamou a atenção de Hollywood. Apesar de feito uma boa atuação em Grease 2, foi como a esposa de Tony Montana (Al Pacino) em Scarface (1983), com seus olhares atordoantes, que ela causou uma boa impressão. Com seus papéis em As Bruxas de Eastwick (1987) e Ligações Perigosas (1988), Michelle decididamente provou que era mais do que um simples rostinho bonito. No mesmo ano sua carreira deu um salto: mostrou que dispunha de talento para a comédia, contracenando com Matthew Modine em De Caso com a Máfia (1988) e também revelou competência para personagens dramáticas mais complexas, como a Madame de Tourvel de Ligações Perigosas (1988), pela qual foi indicada ao Oscar de melhor atriz coadjuvante. Voltou a concorrer ao Oscar, agora de protagonista, como a cantora de Susie e os Baker Boys (1989) - que lhe deu o Globo de Ouro - e como a dona-de-casa de As Barreiras do Amor (1992). Deve seu trabalho mais popular, no entanto, à gravidez de Annette Bening, a quem substituiu no papel de Mulher-Gato em Batman - O Retorno (1992).

Decidiu então que não esperaria mais para ter seu próprio filho, e em março de 1993, ela adotou um bebê - Claudia Rose. Em 13 de novembro do mesmo ano, se casou novamente com o advogado, escritor e produtor David E Kelley (o criador de Chicago Hope). Em 5 de agosto de 1994 o filho deles, John Henry nasceu. Depois, ela criou a própria companhia, Via Rosa que produziu os filmes Mentes Perigosas - Dangerous Minds (1995), onde viria o surpreendente sucesso e que ofereceu sólidas evidências de o quanto uma mulher de personalidade forte pode significar uma grande bilheteria, Um Dia Especial - One Fine Day (1997), acabou recusando vários papéis (uma oferta de US$ 6 milhões para estrelar a adaptação do musical Evita porque, segundo ela, não pode se afastar das crianças por muito tempo) para desenvolver seus próprios projetos mais modestos, como a adaptação do romance de Jane Smiley Terras Perdidas - A Thousand Acres (1997), filme no qual atuou com Jessica Lange. Voltou em 1999 com os filmes Nas Profundezas do Mar Sem Fim - The Deep End of the Ocean, Sonhos de Uma Noite de Verão - A Midsummer Nights Dream e História de Nós Dois (The Story of Us).